Hacia la morfina perfecta

DOLOR CRÓNICO

- Un grupo de investigadores ha identificado una vía terapéutica contra el dolor
- Al actuar sobre dos receptores neuronales se logra un analgésico similar a la morfina
- Además de su eficacia, su principal ventaja es la ausencia de efectos adversos

Actualizado miércoles 16/01/2008 20:57 (CET)

ÁNGELES LÓPEZ
MADRID.- Tan potente como la morfina pero sin sedar o alterar los movimientos y sin perder eficacia a lo largo de los días. Son las propiedades que deben tener el fármaco idóneo para tratar el dolor, sobre todo en su forma crónica, y ahora están más cerca de conseguirse gracias a los hallazgos de un equipo de investigadores de diferentes centros europeos y estadounidenses. Los datos, publicados en la revista 'Nature', aunque todavía muy preliminares y pendientes de que se constaten en humanos, muestran la base molecular del control del dolor crónico.

Con frecuencia numerosas enfermedades inflamatorias o neuropáticas, como la artritis o la neuralgia, generan un dolor crónico e incapacitante que, a menudo, no responde bien a las terapias. Uno de los más potentes analgésicos que existen en la actualidad es la morfina o sus derivados. Sin embargo, su principal inconveniente es que su uso conlleva la pérdida de eficacia y con el paso de los días es necesario aumentar su dosis para conseguir el mismo efecto.

"Normalmente, la médula espinal actúa como un filtro para los estímulos dolorosos. En personas sanas, la mayoría de estas señales son bloqueadas en la médula y no llegan al cerebro, donde el dolor se hace consciente. En cambio, en el dolor crónico este filtro está deteriorado y se sabe que su función depende de los mensajeros que liberan los neurotransmisores GABA [moléculas sintetizadas por neuronas de la médula ósea]", explica a elmundo.es el principal autor del estudio Hanns Ulrich Zeilhofer, de la Universidad de Erlangen-Nürnberg (Alemania) y del Instituto de Ciencias Farmacéuticas de Zurich (Suiza).

Este investigador y otros científicos procedentes de diferentes centros han llevado a cabo varios experimentos en ratas y ratones para averiguar qué receptores de estos neurotransmisores son los responsables del dolor. Y de esta manera, comprobar si es posible seleccionarlos y activarlos para que inhiban el paso de estos estímulos al cerebro.

Utilizaron ratones modificados genéticamente para que presentaran uno de los cuatro tipos de receptores GABAa más relacionados con el control del dolor. Además, a estos roedores se les había provocado una inflamación que les ocasionaba dolor. Posteriormente, se les inyectó diazepam, un fármaco de la familia de las benzodiacepinas, en su médula espinal. De esta forma, los investigadores comprobaron que los que mejor respondían a la terapia analgésica fueron los animales que portaban dos tipos de receptores: el alfa 2 y el alfa 3.

Resultados similares se lograron con otra molécula, llamada L-838,417, que se une a los receptores alfa 2 y alfa 3 pero no al alfa 1. Esta vez los científicos la probaron por vía sistémica (directamente en la sangre) en ratas que presentaban dolor de origen neuropático o inflamatorio.

"Encontramos que la 2 y la 3 fueron las subunidades [tipos de receptores] más importantes. Afortunadamente, estas subunidades son diferentes de las que median la sedación [...] Encontramos que la analgesia fue buena, sin inducir los efectos secundarios típicos de las benzodiacepinas clásicas o de los analgésicos como la morfina. Tampoco causaron sedación, no interfirieron en la función motora ni perdieron su actividad durante el tiempo de tratamiento [nueve días]", señala Zeilhofer.

Otro resultado, que se evidenció mediante pruebas de imagen de resonancia magnética funcional, fue que cuando se inyectaba la L-838,417 las áreas cerebrales relacionadas con el dolor cambiaban. Es decir, que este mecanismo de acción también reduce la dimensión emocional que conllevan los estímulos dolorosos.

Aunque la molécula L-838417 no está aprobada para su uso en humanos, como reconoce el doctor Zeilhofer, "esperamos que servirá para desarrollar fármacos adecuados para el tratamiento de pacientes. Ahora se trata de un reto para los bioquímicos lograr productos de este tipo". No obstante, como apunta este científico, lo más importante es que "hemos encontrado las propiedades que deben de tener estos medicamentos para tratar el dolor crónico".

Los 'calmantes' naturales del cerebro
Hace unos 40 años se lanzó una nueva teoría que señala que las neuronas GABA, presentes en una zona de la médula espinal, son las responsables de la transmisión del dolor. Recientemente, diferentes estudios han demostrado que un bajo nivel en la sinapsis de las moléculas sintetizadas por estas neuronas, los neurotransmisores GABA, está relacionado con procesos dolorosos. Serían algo así como el "calmante" natural del cerebro.

Durante la sinapsis los neurotransmisores se unen a los receptores neuronales. Se conocen tres tipos de receptores GABA y estos, a su vez, contienen diferentes subunidades a las que se fijan moléculas como el calcio, y otro tipo de sustancias como los fármacos, que desencadenan variados procesos metabólicos.

A pesar de los avances que han permitido conocer esta estructura, hasta el momento no se había considerado a estos receptores como una diana terapéutica frente al dolor crónico. Tan sólo se conoce un tipo de fármacos, las benzodiacepinas, que aumentan la acción de los GABA en el sistema nervioso central si se inyectan cerca de la médula espinal.

Sin embargo, este tipo de medicamentos se utiliza para tratar las alteraciones del sueño, la ansiedad o la epilepsia pero no en el dolor crónico debido a sus efectos sobre el cerebro (sedación, deterioro de la memoria y problemas de dependencia o adicción). La morfina y sus derivados también presentan una acción potente pero, de igual forma que las benzodiacepinas, presentan consecuencias no deseadas como la tolerancia (necesidad de ir aumentando sus dosis en el tiempo) y la alteración de la función motora.