Introducción
Autoinmunidad es aquella condición en la cual se producen autoanticuerpos contra los tejidos propios del individuo. Se han descrito múltiples enfermedades autoinmunes que comprometen diversos sistemas, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoidea y la esclerosis sistémica. El hígado no podía escapar a este tipo de enfermedades y se puede decir que existen tres patologías autoinmunes específicas para este órgano. Estas son:
1. La hepatitis autoinmune,
2. La cirrosis biliar primaria y
3. La colangitis esclerosante primaria.
Ocasionalmente se pueden sobreponer,constituyendo síndromes de sobreposición (overlap ). A continuación se hará una revisión de las características más importantes de la hepatitis autoinmune.
Definición
La hepatitis autoinmune es una condición en la cual se presenta inflamación persistente del hígado, caracterizada por el desarrollo de anticuerpos séricos, hipergammaglobulinemia e inflamación hepática crónica en interfase (piecemeal), que compromete más allá de la placa limitante y que casi invariablemente evoluciona a la cirrosis si no se establece un tratamiento oportuno y adecuado.
Se ha perdido la tolerancia inmunológica del propio paciente hacia su hígado.
Etiología
No se conoce la causa de la hepatitis autoinmune. Se ha postulado la posibilidad de una infección viral como desencadenante del proceso autoinmune dirigido contra el hígado. Se ha visto aparición de hepatitis autoinmune después de infecciones agudas por los virus de la hepatitis A, hepatitis B y sarampión. También se ha asociado con la infección por VIH y con el virus de la hepatitis C. Este último está asociado con un grupo específico en la clasificación de la hepatitis autoinmune (tipo 2b), cuyas características se describirán más adelante.
Patogénesis
La pérdida de la tolerancia inmunológica hacia el hígado propio se puede deber a dos procesos asociados con las siguientes teorías.
Teoría 1: Se produce inhibición de la función de linfocitos T supresores, lo cual facilita la producción indiscriminada de IgG. Esta inmunoglobulina, al unirse a la membrana hepatocitaria, desencadena una citotoxicidad dependiente de los anticuerpos, y conlleva a daño hepatocelular crónico y persistente.
Teoría 2: Propone una inmunorreacción celular en donde un autoantígeno atrae a los linfocitos CD4, los cuales liberan citocinas que promueven la expansión de los linfocitos CD8 citotóxicos, que terminarán produciendo el daño hepatocelular persistente.
Los estudios recientes concluyen que las dos teorías participan conjuntamente en el desarrollo de la hepatitis autoinmune.
Clasificación
Según el tipo de autoanticuerpos identificados, la hepatitis autoinmune se puede clasificar en cuatro grupos.
1. Hepatitis autoinmune tipo 1: predominante en el sexo femenino, en mujeres jóvenes, constituye el 80% del total de casos de hepatitis autoinmune. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos inespecíficos: anticuerpos antinucleares y anticuerpos antimúsculo liso. Puede manifestarse en forma aguda hasta en 40% de casos y se asocia con otras enfermedades autoinmunes hasta en 38% (tiroiditis 16%, colitis ulcerativa 6%, enfermedad de Graves 5%, otras 11%).
2. Hepatitis autoinmune tipo 2: también predomina el sexo femenino, pero hasta en 80% de casos se presenta en niñas desde los 2 hasta los 14 años. Ocasionalmente tiene una presentación fulminante y hasta en 35% se presenta con enfermedades autoinmunes asociadas (diabetes mellitus tipo 1, vitiligo, tiroiditis autoinmune). Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos tipo LKM1 dirigidos contra el citocromo P 450 II D 6 y se divide en tipos 2a (sin hepatitis C) y 2b (con hepatitis C). Esta última es no más que una hepatitis C con fenómenos autoinmunes asociados y responde al tratamiento con interferón alfa y ribavirin.
3. Hepatitis autoinmune tipo 3: este grupo no se diferencia en sus características de la hepatitis autoinmune tipo 1. También presenta autoanticuerpos inespecíficos antinucleares y antimúsculo liso, pero tiene la particularidad de presentar un autoanticuerpo anti SLA dirigido contra el autoantígeno soluble hepático. Algunos grupos no diferencian la hepatitis autoinmune tipo 3 de la hepatitis autoinmune tipo 1.
4. Hepatitis criptogénica: es igual que la hepatitis autoinmune tipo 1 en sus manifestaciones clínicas, en la elevación de las gammaglobulinas y en la respuesta al tratamiento. Sin embargo, se caracteriza por presentar negatividad a los autoanticuerpos. Constituye hasta el 13% del total de casos de hepatitis autoinmune.
Criterios diagnósticos
Se establecieron en Brighton, Reino Unido, en 1992, por el International Autoimmune Hepatitis Group y, aunque aún no han sido validados prospectivamente en estudios controlados, logran un acercamiento más preciso al diagnóstico, especialmente en casos de diagnóstico dudoso. Cada criterio tiene un puntaje establecido y la sumatoria de estos criterios permiten dividir el diagnóstico en tres grupos:
1)Hepatitis autoinmune definida (15 puntos pretratamiento, 17 con tratamiento);
2)Hepatitis autoinmune probable (10–15 puntos pretratamiento, 12 –17 con tratamiento), y
3)Sin diagnóstico (menos de 10 puntos pre-tratamiento, menos de 12 con tratamiento).
La lista de criterios y sus puntajes se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1. Criterios diagnósticos
de hepatitis autoinmune.
Por tanto, el diagnóstico de hepatitis autoinmune se constituye mediante amplios estudios clínicos, bioquímico, serológico e histopatológico que, en conjunto, logran un mayor acercamiento a la realidad de la patología presente en un individuo.
Genética
La frecuente presencia de haplotipos HLA A1, B8, DR3, DR4 sugiere un componente genético importante en la hepatitis autoinmune.
El haplotipo DR3 se encuentra en 52% de los pacientes con hepatitis autoinmune tipo 1 y es más frecuente en pacientes jóvenes que responden menos al tratamiento y que evolucionan más rápido a la cirrosis.
El haplotipo DR4 se asocia con hepatitis autoinmune tipo 1 en 42%de los casos, se caracteriza por un nivel más alto de inmunoglobulinas, se relaciona con otras enfermedades autoinmunes concomitantes y presenta una respuesta más favorable al tratamiento médico.
Diagnóstico diferencial
Toda hepatopatía que tenga un curso crónico debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de la hepatitis autoinmune.
En casos de duda diagnóstica, se deben realizar los estudios necesarios, así como una evaluación clínica exhaustiva, para poder diferenciar la hepatitis autoinmune de otras enfermedades hepáticas.
Se deben tener en cuenta las siguientes entidades clínicas en el diagnóstico diferencial de la hepatitis autoinmune:
1. Hepatitis viral crónica por virus B y C.
2. Enfermedades metabólicas: deficiencia de alfa 1- antitripsina, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, NASH.
3. Esteatohepatitis alcohólica.
4. Otras hepatopatías autoinmunes: cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colangiopatía autoinmune, síndromes de sobreposición (overlap).
5. Medicamentos: nitrofurantoína, alfametil dopa.
Es importante anotar que las hepatitis virales, la enfermedad hepática alcohólica y enfermedades metabólicas como el Wilson, pueden presentar positividad de autoanticuerpos que pueden confundir en el diagnóstico definitivo.
Tratamiento
Las metas terapéuticas para hepatitis autoinmune son la desaparición de los síntomas y signos, la mejoría histológica de la inflamación y la normalización de la aspartato aminotransferasa (AST) o la disminución de ésta hasta un nivel dos veces el control.
Los criterios para tratamiento se dividen en tres grupos:
1. Absolutos:
AST menor x 10 o AST menor x 5 +gammaglobulina menor 2N
Necrosis en puente y/o hepatitis lobular
Síntomas incapacitantes
2.Relativos:
AST mayor x 5 + gammaglobulinemia mayor 2N
Hepatitis periportal
Sintomatología leve a moderada
3.Ninguno:
AST mayor x5 sin hipergammaglobulinemia
Cirrosis inactiva, o insuficiencia hepática sin actividad
Sin síntomas
Se ha intentado establecer el tratamiento más efectivo para la hepatitis autoinmune de acuerdo con la medicina basada en la evidencia.
Los estudios iniciales controlados realizados entre 1971 y 1973 que compararon la administración de prednisona con la ausencia de tratamiento, la prednisona con el placebo y la prednisona versus azatioprina en terapia de inducción, demostraron que la prednisona mejora los síntomas, las aminotrans ferasas, la histología y reduce la mortalidad significativamente (evidencia grado A).
No se demostró ninguna utilidad de la azatioprina como monoterapia en el tratamiento de inducción y la terapia combinada de prednisona-azatioprina es igual de efectiva a la prednisona como monoterapia (evidencia grado A).
No hay estudios controlados para el tratamiento de mantenimiento,una vez lograda la remisión tanto clínica como bioquímica. Se logra un adecuado mantenimiento de la remisión con dosis bajas de prednisona, con la combinación de prednisona- azatioprina y con azatioprina como monoterapia (evidencia tipo C).
Para establecer la duración del tratamiento, se deben tener en cuenta tres parámetros: síntomas, bioquímica e histología. Usualmente, en los primeros seis meses de tratamiento se logra remisión de los síntomas y mejoría bioquímica en 87% y 68% de casos,respectivamente. No obstante,en este lapso, tan sólo el 8%han logrado mejoría histológica. Controles histológicos han mostrado mejoría del 29% de casos a los 12 meses, 74%a los 2 años y 95% a los 4 años.
Por lo tanto, la duración del tratamiento recomendado es de 2 a 4 años. Para decidir descontinuar el tratamiento se debe realizar una biopsia previamente, ya que ésta puede predecir la posibilidad de recaída. Si hay evidencia de resolución histológica, sólo el 20% recaen. La presencia de inflamación periportal se asocia con un 50% de recaída y la persistencia de hepatitis lobular-cirrosis con un 100%de recaída (evidencia grado C). Globalmente, 50% de los pacientes tratados recaen a los 6 meses y 75% a los 3 años (evidencia grado A). La presencia de recaída indica el tratamiento por tiempo indefinido.
Existen distintos esquemas de tratamiento establecidos para la hepatitis autoinmune. Se presentan dos, según algunos protocolos internacionales.
Esquema 1.
Inducción: prednisona 60 mg semana 1,40 mg semana 2,30 mg semanas 3 y 4,20 mg hasta lograr la remisión.
Esquema 2.
Inducción: prednisona 30 mg semana 1,20 mg semana 2,15 mg semanas 3 y 4,10 mg + azatioprina 50 mg hasta lograr la remisión.
Mantenimiento: prednisona en dosis bajas, prednisona+azatioprina o azatioprina como monoterapia. Los tratamientos con otras drogas inmunosupresoras como budesonida, ciclosporina A, FK 506, rapamicina y micofenolato mofetil, han demostrado ser útiles aisladamente, pero no se recomiendan hasta realizar estudios controlados.
Los pacientes en quienes la terapia médica ha sido fallida por más de 4 años, y que presentan cirrosis más insuficiencia hepática, son candidatos para trasplante hepático. Las series grandes de trasplante han logrado una supervivencia del 90%, en pacientes con hepatitis autoinmune. Puede ocurrir recurrencia, pero no parece disminuir la función del injerto ni la supervivencia del paciente.
Pronóstico
El pronóstico en pacientes no tratados o pacientes tratados que no logran entrar en remisión depende de la actividad inflamatoria tanto bioquímica como histológica.
Pacientes con AST menor x 10 o AST menor x 5 +gammaglobulinas menor 2 N tienen una mortalidad a 3 años del 50% y a 10 años del 90%. En cambio, pacientes con AST mayor x 5 tan sólo tienen una mortalidad a 10 años del 10% (incluyendo cirróticos compensados, Child A).
En el aspecto histológico los pacientes con hepatitis periportal sin fibrosis desarrollan cirrosis en 17%de los casos y tienen una mortalidad de 0%a los 5 años. Los pacientes con hepatitis lobular y con fibrosis en puentes presentan cirrosis en 82%y mortalidad en 50%a los 5 años. Los casos con cirrosis establecida tienen una mortalidad mayor de 60%a los cinco años, a no ser que sean llevados a trasplante hepático.
Los casos que entraron en remisión y posteriormente tienen recaída desarrollan cirrosis hasta en 40%a los 10 años. Un marcador pronóstico establecido es el anticuerpo anti h-ASGPR (receptor de asialoglicoproteína). Se encuentra hasta en 80% de los casos de hepatitis autoinmune y sus títulos se correlacionan con la severidad de la enfermedad y con la respuesta al tratamiento.
Víctor Idrovo C., M.D., gastroenterólogo y hepatólogo, Clínica Marly, Fundación
Santa Fe de Bogotá,Bogotá, D.C. Rev Colomb Gastroenterol 2000; 15: 179-182.
Bibliografría
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