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13 jul 2016
Hay numerosos factores diferentes que pueden hacer que las mitocondrias funcionen mal, pero se sabe que las mutaciones juegan un gran papel. Un equipo de investigadores de la Universidad de Vanderbilt, en Nashville, Estados Unidos, ha descubierto que el ADN mitocondrial (ADNmt) mutante puede causar enfermedades al comportarse “egoístamente”, de una forma que le beneficia, mientras que daña a su anfitrión.
Esos expertos han identificado los mecanismos moleculares específicos que usa el egoísta ADNmt mutante para eludir los mecanismos de control moleculares que las células han desarrollado para regular la actividad mitocondrial. La comprensión detallada de estas vías moleculares podría ayudar a los investigadores a desarrollar tratamientos eficaces para los trastornos mitocondriales.
Los trastornos mitocondriales son un conjunto camaleónico de enfermedades que revisten formas muy diversas y varían ampliamente de un individuo a otro. Las mitocondrias son orgánulos especiales que se encuentran en las células que producen la mayor parte de la energía química y ka disfunción mitocondrial se ha asociado con una amplia variedad de enfermedades, como autismo, Alzheimer, esquizofrenia, demencia, Parkinson, epilepsia, accidente cerebrovascular, cáncer, síndrome de fatiga crónica y enfermedad cardiovascular.
“Alrededor de un recién nacido en cada 200 hereda una enfermedad mitocondrial potencialmente patológica que se manifiesta en cerca de uno de 5.000 adultos”, explica el profesor de Ciencias Biológicas Maulik Patel, quien dirigió a los investigadores de Vanderbilt y cuyo trabajo se describe en un artículo publicado este martes en la revista ‘Cell Metabolism’.
“Una vez que conocemos los mecanismos que utilizan las mitocondrias mutantes para evadir la regulación celular, entonces podemos desarrollar fármacos que se dirigen a estas vías y eviten que las mutaciones se propaguen”, dice Patel.
Las mitocondrias son una característica única en las células eucariotas, los tipos de células que se encuentran en las plantas y los animales. La teoría generalmente aceptada es que las mitocondrias eran originalmente bacterias independientes que desarrollaron una capacidad para aprovechar las moléculas de oxígeno altamente tóxicas como una poderosa fuente de energía: una habilidad de la que carecían las células procariotas.
Por ello, algunas procariotas encontraron maneras de convertir las mitocondrias en un “simbionte”, un organismo que vive en el cuerpo de otro organismo. Según una teoría popular, esta simbiosis fue tan exitosa que proporcionó a las eucariotas la energía añadida que necesitaban para comenzar a formar organismos multicelulares.
Aunque las mitocondrias autónomas son generalmente conocidas por su papel como “la central de energía de la célula”, también están involucradas en una serie de otras operaciones celulares, incluyendo la regulación del ciclo celular y el crecimiento celular.
Una de las cosas que hacen de las mitocondrias únicas es el hecho de que se las arreglaron para conservar su propio ADN a través del proceso de endosimbiosis. El genoma mitocondrial es extremadamente pequeño en comparación con el masivo genoma humano y se compone de un anillo cerrado de 37 genes heredados únicamente de la madre.
El número de copias de ADNmt en las células humanas difiere ampliamente según el tipo de célula. Por ejemplo, las células de la sangre humana no llevan ninguna, mientras que las células hepáticas humanas pueden albergar miles de copias cada una.
ADNmt Mutante
En una célula normal, todas las copias de ADNmt son las mismas. Sin embargo, las células contienen mecanismos moleculares que desarman y destruyen los componentes celulares que no sean necesarios o que no funcionan, incluyendo las mitocondrias. Como resultado, estos orgánulos se pueden replicar y se destruyen a una velocidad muy alta. En la mezcla resultante, puede surgir ADNmt mutante que, si alcanza niveles muy altos, se vuelven patogénicos.
Los trastornos mitocondriales tienen algunas propiedades inusuales. “A diferencia de las infecciones bacterianas que tienden a ser todo o nada, las infecciones mitocondriales pueden variar entre cero y cien por cien --revela Patel--. Esto hace que los trastornos mitocondriales sean multi-sintomáticos, con una gran cantidad de diferencias individuales. Una persona con una carga mutante del 50 por ciento podría estar libre de síntomas mientras que otra persona con el 80 por ciento podría tener síntomas graves”. Además, las enfermedades mitocondriales se transmiten de madre a hijo y, a excepción de los trastornos del desarrollo, tienden a desarrollarse a finales de la vida.
Patel y sus colegas estudiaron la naturaleza de los trastornos mitocondriales en el nemátodo transparente ‘Caenorhabditis elegans’ (’C. Elegans’, para abreviar), un modelo animal ampliamente empleado para explorar los procesos básicos en el desarrollo y el comportamiento de los organismos multicelulares, incluyendo a los humanos.
Los investigadores encontraron que las células activan dos respuestas específicas para tratar la disfunción mitocondrial que se produce debido a la presencia del ADNmt mutante, pero, paradójicamente, estas mismas respuestas permiten que el ADNmt mutante se propague y prolifere. “Visto desde esta perspectiva, puede pensarse en el ADNmt mutante como entidades egoístas que explotan mecanismos de control regulador de la célula para sus propios intereses evolutivos”, apunta Patel.
Las células poseen una manera de contar el número de genomas mitocondriales normales que tienen, lo que les permite hacer más genomas mitocondriales cuando necesitan más energía. Los investigadores hallaron evidencia que apoya la predicción del coautor David Samuels, profesor de Fisiología Molecular y Biofísica en Vanderbilt, de que algunos genomas mitocondriales mutantes son invisibles a las máquinas de recuento de las células. Como resultado, las células producen más copias de los genomas mutantes en una búsqueda infructuosa de lograr niveles óptimos de energía, con el perjudicial resultado final de una super-producción de copias mutantes.
Las células monitorean continuamente el estado de salud de sus mitocondrias y cuando detectan disfunción mitocondrial, intentan reparar el problema con un procedimiento que, además de aliviar la disfunción dentro de las mitocondrias, las protege de ser destruidas por los mecanismos de desmontaje de la célula. Los investigadores encontraron pruebas de que algunas mitocondrias mutantes pueden activar esta respuesta, lo que hace que la célula tolere su presencia y permite que el ADNmt mutante prolifere. “Se trata de dos casos en los que los genomas mitocondriales mutantes explotan las defensas celulares para sus propios intereses egoístas”, concluye Patel.
